疫苗是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)取得的最大成功之一，但過去使用的一些策略已經(jīng)證實，在一系列重要的傳染病和腫瘤中疫苗并不起作用。這是由于目前的疫苗開發(fā)理論和技術(shù)體系還存在巨大問題和挑戰(zhàn)，特別是缺乏對于疫苗相關(guān)保護(hù)作用的系統(tǒng)知識和深層次理解、動物模型疫苗研發(fā)的限制等。然而，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學(xué)和免疫監(jiān)測領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步將為這些挑戰(zhàn)提供解決方案，這很可能徹底改革疫苗開發(fā)。

2014年6月18日，國際艾滋疫苗項目組織Wayne C. Koff、澳大利亞墨爾本大學(xué)Ian D. Gust和美國賓夕法尼亞大學(xué)Stanley A. Plotkin三人，代表來自政府、學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界35名專家組成的“人類疫苗計劃工作組”，在Nature Immunology聯(lián)合撰文“呼吁開展人類疫苗計劃”（Toward a Human Vaccines Project）。文章強(qiáng)調(diào)，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學(xué)和免疫監(jiān)測的技術(shù)進(jìn)步為革命性疫苗的發(fā)展提供了巨大的潛力，“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。文章認(rèn)為，針對影響傳染病和癌癥的新型或改良型疫苗研發(fā)的三大關(guān)鍵問題，未來關(guān)鍵在于構(gòu)建“在對授權(quán)和試驗性疫苗進(jìn)行快速、定向、反復(fù)的臨床研究試驗中進(jìn)行全面的人體免疫應(yīng)答評價”的集成環(huán)境，并使得“能夠促進(jìn)上述試驗并使試驗達(dá)到前所未有的速度和規(guī)模”。在科學(xué)技術(shù)層面主要實施免疫原發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)技術(shù)研發(fā)、大型科學(xué)項目——人類“免疫組學(xué)”圖譜計劃、針對不同人群的比較臨床研究試驗等。保障條件和政策環(huán)境包括：研發(fā)人員規(guī)模和研發(fā)能力的提升、免疫原小批量制造技術(shù)、生物樣品存儲、監(jiān)管機(jī)制創(chuàng)新、免疫原和試劑的創(chuàng)新、集中資源在傳染病和癌癥疫苗上。“人類疫苗計劃”工作組估計，為了達(dá)成目標(biāo)，“人類疫苗計劃”在未來十年至少需要10億美元。

“人類疫苗計劃”有幾點值得關(guān)注。首先，在由醫(yī)療體系從治療向預(yù)防和治療并重的轉(zhuǎn)型時代，免疫學(xué)面臨前所未有的機(jī)遇。免疫學(xué)新概念和技術(shù)的進(jìn)步，使得“人類疫苗計劃”有可能開拓免疫學(xué)學(xué)科發(fā)展的新天地。

其次，提出將免疫學(xué)研究的中心轉(zhuǎn)移到“全面的人體免疫應(yīng)答評價”上來，表明科技界已經(jīng)充分認(rèn)識到人體免疫系統(tǒng)與模式動物免疫系統(tǒng)存在根本差異。由于人的社會屬性，遺傳和環(huán)境復(fù)雜性的新維度就隨之而來，解決人類的研究問題將推動免疫理論、技術(shù)和相關(guān)計算機(jī)技術(shù)水平的飛躍。

再次，雖然“人類疫苗計劃”目前沒有文字描述提及，但需要特別指出的是，免疫系統(tǒng)是高度復(fù)雜和精細(xì)的異質(zhì)性生物系統(tǒng)。對這一系統(tǒng)的深刻剖析和理解，將極大推進(jìn)生命科學(xué)整個學(xué)科領(lǐng)域的進(jìn)步。“人類疫苗計劃”提出的“免疫組學(xué)”圖譜計劃和相關(guān)試劑、技術(shù)開發(fā)的相關(guān)成果，也將有望推廣應(yīng)用到生命科學(xué)其他重大研究領(lǐng)域，特別是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。

“人類疫苗計劃”能否順利實施，目前還不能斷定，但在這個科技創(chuàng)新的大時代，類似這樣的科研構(gòu)想有望不斷泉涌而出。

2014年6月18日，國際艾滋疫苗項目組織Wayne C. Koff等三人，代表來自政府、學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界35名專家組成的“人類疫苗計劃工作組”，在Nature Immunology聯(lián)合撰文“呼吁開展人類疫苗計劃”（Toward a Human Vaccines Project）。文章強(qiáng)調(diào)，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學(xué)和免疫監(jiān)測的技術(shù)進(jìn)步為革命性疫苗的發(fā)展提供了巨大的潛力，“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。文章認(rèn)為，“人類疫苗計劃”將改變21世紀(jì)主要疾病疫苗的發(fā)展。

1“人類疫苗計劃”相關(guān)情況

1.1“人類疫苗計劃”工作組及其組成

“人類疫苗計劃”是一個基于人體免疫學(xué)的臨床研究計劃，計劃的提出是為了克服障礙，加速開發(fā)針對全球性人類疾病的主要疫苗。為了深入探討這一概念，來自產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、政府和非政府組織的35位專家于2014年2月5至6日間齊聚美國加利福尼亞的拉荷亞市，召開“人類疫苗計劃”工作組第一次研討會。

“人類疫苗計劃”工作組的組成人員包括：1）學(xué)術(shù)界方面，美國西雅圖生物醫(yī)學(xué)研究所Alan Aderem、美國埃默里疫苗中心、美國斯克里普斯研究所Dennis Burton、美國La Jolla過敏與免疫研究所Shane Crotty、美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院James Crowe、美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mark Davis、澳大利亞墨爾本大學(xué)Ian Gust 、美國杜克大學(xué)人類疫苗研究所Barton F. Haynes等。

2）政府機(jī)構(gòu)方面，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）Hana Golding、美國國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所（NIAID）Barney Graham和Carole Heilman、印度生物科技局Maharaj K. Bhan。

3）產(chǎn)業(yè)方面，葛蘭素史克公司Ripley Ballou和Nathalie Garcon、默沙東公司Danny Casimiro、賽諾菲公司Sanjay Gurunathan。

4）非贏利性組織：美國羅伯特·伍德·約翰遜基金會Deborah Bae、美國帕斯（PATH）適宜衛(wèi)生科技組織瘧疾疫苗項目Ashley Birkett、國際艾滋病疫苗項目（IAVI）組織Hansi Dean、Rajat Goyal和Wayne Koff 、Aeras（一家旨在推進(jìn)全世界結(jié)核病疫苗開發(fā)的全球性非贏利性生物技術(shù)機(jī)構(gòu)）Ann Ginsberg等。

工作組首先討論所提出的“人類疫苗計劃”是否可行，它能否在預(yù)防和控制主要疾病方面提供穩(wěn)定的研發(fā)進(jìn)展。工作組得出的結(jié)論為：“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。

1.2“人類疫苗計劃”推進(jìn)時間表2014年2月首次會議的主要目標(biāo)是識別關(guān)鍵目標(biāo)和科學(xué)計劃，Nature Immunology文章對此進(jìn)行了系統(tǒng)表述。

第二次研究會將于2014年7月召開，主要任務(wù)是分析組織管理和財務(wù)問題，形成實施計劃。投資者會根據(jù)本次研討會提出的科學(xué)優(yōu)先順序和資源分配做出考量，深入發(fā)展和細(xì)化科學(xué)計劃。這些活動將在磋商后進(jìn)行，磋商內(nèi)容集中于項目組織構(gòu)架、領(lǐng)導(dǎo)和監(jiān)管的潛在選項，最終以發(fā)展成項目實施計劃為終點。

第三次研討會將在2014年末或2015年初召開，進(jìn)一步邀請利益相關(guān)方和潛在資助者對科學(xué)計劃和實施計劃進(jìn)行綜合評審和磋商。評審磋商將在來自于產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、政府和非政府組織的全球關(guān)鍵利益相關(guān)者中進(jìn)行，并在項目科學(xué)和實施計劃、起始資金來源的確定和短期工作計劃上達(dá)成共識。

整個計劃預(yù)計將于2015年啟動。

2 背景：疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇2.1疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

在公共健康的歷史中，疫苗是最有效的干預(yù)療法，它根除了天花，幾乎消滅了脊髓灰質(zhì)炎，預(yù)防了由傳染性疾病引發(fā)的大規(guī)模發(fā)病率和死亡率。當(dāng)今，大量疫苗獲批上市，用于預(yù)防細(xì)菌或病毒引發(fā)的疾病，包括病毒性肝癌、乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒引發(fā)的宮頸癌。然而，對于一些疾病來說，迫切需要新的疫苗；另外，過去被證實成功的策略現(xiàn)在未必有效，這是因為目前的疫苗開發(fā)理論和技術(shù)體系還存在巨大問題和挑戰(zhàn)。

病原體特異性問題和遺傳變異。例如，遺傳變異為疫苗的研發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，這包括針對流感病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒、血液型瘧疾和其他病原體及疾病的疫苗。對于HIV和其他抗原變異病毒，用于驅(qū)動體細(xì)胞高頻突變和抗體親和力成熟的免疫策略依舊不清晰。

短期效應(yīng)物記憶應(yīng)答的缺陷可能妨礙長期保護(hù)性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生能力。這影響百日咳和流行性腮腺炎疫苗在某些人群中的療效，也妨礙了其他疾病疫苗的開發(fā)。此外，對于一些病原體來說，還缺乏完善的免疫策略，來產(chǎn)生精確、有效、持久的保護(hù)性免疫反應(yīng)，其中包括呼吸道合胞體病毒（嬰幼兒呼吸道感染的首要誘因）和登革熱。

人群特異性挑戰(zhàn)。人群特異性同樣限制了一些已獲批疫苗的有效性，也為新的疫苗研發(fā)造成障礙。例如新生兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，因此疫苗的功效可能受到限制；同樣，老年人免疫系統(tǒng)衰退也引發(fā)類似問題。輪狀病毒疫苗在發(fā)達(dá)國家中的功效強(qiáng)于發(fā)展中國家，因為在發(fā)展中國家，來自母源抗體和并發(fā)感染的干擾可能影響疫苗的有效性。

缺乏對于相關(guān)保護(hù)作用的知識理解。大多數(shù)可獲得的疫苗通過抗體來發(fā)揮保護(hù)作用，這是基于體外分析的保護(hù)相關(guān)性。然而，許多疾病需要T細(xì)胞免疫的參與，例如瘧疾、結(jié)核病和癌癥。事實上，對于這類疾病，缺乏對于相關(guān)保護(hù)作用的知識理解，無法通過現(xiàn)有疫苗方法誘導(dǎo)強(qiáng)大而穩(wěn)定的效應(yīng)物或?qū)崿F(xiàn)T細(xì)胞記憶反應(yīng)，這些都是重要的挑戰(zhàn)。此外，許多保護(hù)作用所需的潛在抗原的識別問題同樣妨礙了這些疾病疫苗的開發(fā)。

動物模型疫苗研發(fā)的限制。把動物模型用于預(yù)測人體內(nèi)疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和疫苗效果，這種模式產(chǎn)有嚴(yán)重的局限性。因此，需要一種新的基于人類免疫系統(tǒng)的臨床研究計劃，來加快新型和改良型疫苗的開發(fā)。

2.2技術(shù)進(jìn)步和機(jī)遇 抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學(xué)和免疫監(jiān)測領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步將為這類挑戰(zhàn)提供解決方案，這很可能徹底改革疫苗開發(fā)。

1）反向疫苗學(xué)利用相關(guān)病原體基因組的測序，以及大量蛋白抗原的識別表達(dá)和抗原篩選，已經(jīng)開發(fā)了B型腦膜炎球菌疫苗并獲得許可。

2）中和性單克隆抗體及其通路的識別，計算機(jī)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的很多進(jìn)展，同樣引領(lǐng)了疫苗設(shè)計的新型策略，這些疫苗能夠預(yù)防新生兒受呼吸道合胞體病毒誘發(fā)的疾病，還能使HIV疫苗和流感病毒疫苗的研究再次成為熱點。

3）合成生物學(xué)的改良方法推進(jìn)核酸疫苗開發(fā)的進(jìn)步，包括基于甲型病毒復(fù)制子擴(kuò)增RNA的流感病毒疫苗。擴(kuò)增型和擴(kuò)增缺陷型病毒載體可以模擬活體減毒疫苗的屬性，因此為針對登革熱、HIV和巨細(xì)胞病毒的病毒疫苗開發(fā)帶來新希望。

4）質(zhì)譜分析法和同樣敏感的高親和力T細(xì)胞分析法，可用于檢測病毒、細(xì)菌或腫瘤轉(zhuǎn)化過程中的細(xì)胞表位修飾，現(xiàn)在這些方法伴以概率學(xué)方法，能夠用于研究通過肽結(jié)合到I型主要組織相容性復(fù)合體的靶標(biāo)復(fù)合物。

5）系統(tǒng)生物學(xué)方法可以識別免疫后即時的先天標(biāo)記，因此它能夠用于預(yù)測人類黃熱病疫苗的免疫原性。同樣的，含有GCN2（GCN2是一種氨基酸缺陷感應(yīng)器）的疫苗引起的營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制激活，與隨后發(fā)生的CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)的程度有關(guān)。因此，通過先天標(biāo)記可以預(yù)測疫苗的免疫原性和功效。這種技術(shù)可能為未來精簡的臨床發(fā)展提供重大機(jī)遇。

6）二代測序和生物信息學(xué)已經(jīng)開啟了抗體圖譜的探索，并對大量中和抗體的演變過程產(chǎn)生了更深入的理解。

7）納米技術(shù)和單細(xì)胞質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展改良了免疫監(jiān)測過程，使人們能夠綜合地觀察細(xì)胞免疫反應(yīng)，并有機(jī)會更有效地檢測組織特異性免疫反應(yīng)。

總體上，人們對先天免疫和獲得性免疫反應(yīng)整合作用的理解、新型佐藥和抗原呈遞策略，以及對人類B細(xì)胞發(fā)育過程中的觀察等方面獲得了很多進(jìn)展，使得疫苗設(shè)計的新時代正在崛起。

3“人體疫苗計劃”科技方面的主要內(nèi)容

3.1針對三大挑戰(zhàn)性問題

“人類疫苗計劃”工作組總結(jié)了三大相關(guān)科學(xué)問題，這些問題妨礙了針對傳染病和癌癥的新型或改良型疫苗的發(fā)展。建議應(yīng)著重解決3個妨礙疫苗開發(fā)的主要科學(xué)問題，加速針對主要疾病的新型疫苗開發(fā)。

挑戰(zhàn)問題1：還沒有充分理解人體如何產(chǎn)生精確、有效、廣泛和持久的免疫反應(yīng)。解決這些問題需要更全面地理解以下子問題，包括：為何疫苗誘導(dǎo)的免疫能力會隨著時間衰退；免疫顯性的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)基礎(chǔ)知識；鞏固佐藥活性的機(jī)制；可用于預(yù)測疫苗致免疫原性和功效的先天標(biāo)記；以及可用于預(yù)測疫苗“反應(yīng)原性”或安全性的標(biāo)記。

挑戰(zhàn)問題2：特異抗原能夠引起針對棘手病原體和癌癥的保護(hù)性免疫反應(yīng)，而缺乏對于這些抗原的理解。

挑戰(zhàn)問題3：需要使疫苗在不同人群中的功效達(dá)到最優(yōu)。這些人群包括新生兒、老年人，以及發(fā)展中國家的相關(guān)人群。

3.2針對挑戰(zhàn)性問題的解決方案和實施途徑

“人類疫苗計劃”工作組提出了解決上述問題的快速有效的方法，即：在對授權(quán)和試驗性疫苗進(jìn)行快速、定向、反復(fù)的臨床研究試驗中進(jìn)行全面的人體免疫應(yīng)答評價。因此，人類疫苗計劃的主要戰(zhàn)略在于創(chuàng)建一個研究環(huán)境，這種環(huán)境能夠促進(jìn)上述試驗并使試驗達(dá)到前所未有的速度和規(guī)模。

早期工作建議著手免疫原研究。這已經(jīng)通過合作方式得以發(fā)展，合作對象包括產(chǎn)業(yè)界、疫苗產(chǎn)品開發(fā)伙伴和其他團(tuán)體，而利用免疫原的后期工作將由計劃特別委托進(jìn)行。“人類疫苗計劃”工作組還指出：計劃應(yīng)與進(jìn)行中的疾病特異靶點產(chǎn)品開發(fā)項目緊密聯(lián)系起來，這對于計劃使命的達(dá)成至關(guān)重要，它能加速人類傳染病和癌癥的疫苗開發(fā)。

實施大型科學(xué)項目——人類“免疫組學(xué)”圖譜——有助于人類疫苗計劃成功。一個候選大型科學(xué)項目，是描繪人類“免疫組學(xué)”圖譜（免疫組學(xué)包括免疫系統(tǒng)內(nèi)的所有基因和蛋白質(zhì)）。人類獲得性免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生大量B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體，這些受體有助于外源病原體和宿主分子的分子識別。據(jù)估計，原始狀態(tài)（在抗原導(dǎo)致體細(xì)胞突變之前）下不同抗體編碼的基因?qū)⒔? × 1011種序列，而不同T細(xì)胞抗原受體的數(shù)目可能更多。在過去，這種群體規(guī)?？此齐y以分析。然而，基因測序技術(shù)、生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)集管理模式的創(chuàng)新使得效率提高，因此現(xiàn)在人們有能力測定人類獲得性免疫系統(tǒng)中所有原始細(xì)胞免疫受體的序列。這樣的“人類免疫組學(xué)”數(shù)據(jù)庫將為科學(xué)家提供全新且額外的工具，從本質(zhì)上改善疫苗設(shè)計。

強(qiáng)化大規(guī)?？乖l(fā)現(xiàn)技術(shù)?；?ldquo;人類免疫組學(xué)”計劃和一系列重復(fù)臨床試驗，“人類疫苗計劃”工作組提出，大規(guī)?？乖l(fā)現(xiàn)工作目前主要利用可獲取的抗原發(fā)現(xiàn)技術(shù)，但隨著投資加強(qiáng)和技術(shù)發(fā)展，抗原發(fā)現(xiàn)技術(shù)將得以強(qiáng)化。

比較臨床研究試驗。為解決不同疫苗功效的問題，“人類疫苗計劃”工作組展望了針對不同人群的比較臨床研究試驗，也展望了旨在闡述人類微生物學(xué)和其他因子對于疫苗效果影響的研究。工作組強(qiáng)調(diào)人類臨床研究試驗是上述問題的核心戰(zhàn)略，同時，一旦人們從這些試驗中獲得足夠的數(shù)據(jù)，把臨床結(jié)果和動物模型中數(shù)據(jù)的進(jìn)行比較就變得十分重要。“人類疫苗計劃”設(shè)想通過多種策略（圖1）來加速新一代疫苗的發(fā)展。

3.3保障條件和政策支持

“人類疫苗計劃”工作組指出，計劃若要取得成功，需要多項保障條件和政策支持。首先，應(yīng)當(dāng)確保補(bǔ)充并增加現(xiàn)有研發(fā)工作，為處理問題、培養(yǎng)創(chuàng)新和技術(shù)發(fā)展配備充足的研究人員規(guī)模和提高能力。

其次，計劃應(yīng)當(dāng)創(chuàng)建一個有利于解決問題的環(huán)境，促進(jìn)小規(guī)模的、由假設(shè)驅(qū)動的人類臨床研究。這些工作包括：經(jīng)濟(jì)有效地開發(fā)免疫原并進(jìn)行小批量生產(chǎn)、建立相關(guān)管制機(jī)構(gòu)以確保類似研究可獲得快速批準(zhǔn)、維護(hù)生物樣品儲存庫以促進(jìn)新型生物標(biāo)記的識別。

再次，成果的獲取途徑應(yīng)當(dāng)快捷便利。從短期和中期角度看，現(xiàn)有的技術(shù)和試劑應(yīng)當(dāng)用于獲得有意義的成果。然而，計劃同樣需要在免疫原和試劑的創(chuàng)新、技術(shù)發(fā)展和生產(chǎn)上進(jìn)行投資，為關(guān)鍵性長期問題提供解決方案。

再次，雖然人們意識到過敏癥、自身免疫疾病和阿爾茲海默病疫苗的發(fā)展中獲得的新知識可能產(chǎn)生潛在的利益，但項目需要將其資源集中在傳染病和癌癥疫苗上。此外，“人類疫苗計劃”的架構(gòu)和管理將成為未來研討會上的主題，小組指出其中數(shù)據(jù)的可訪問度和透明度將變得至關(guān)重要。

最后，“人類疫苗計劃”工作組估計，為達(dá)成目標(biāo)，“人類疫苗計劃”在未來十年至少需要10億美元，其中疫苗產(chǎn)業(yè)與公共研究機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)中心和非政府組織的緊密接觸對于計劃成功與否極為重要。